Възбуда при шизофрения

Автори

Li C, Shi Z, Ji J, Niu G, Liu Z

Получено

28 май 2021 г

Прието за публикуване

1 август 2021 г

Публикувано

10 август 2021 г. том 2021:17 страници 2575—2585

DOI

https://doi.org/10.2147/NDT.S322005

Проверен за плагиатство

Да

Преглед от

Единична анонимна партньорска проверка

Коментари на рецензенти

Редактор, одобрил публикацията:

Dr Yuping Ning

Изтеглете статия

[PDF]

Chao Li,

Zhenchun Shi,

Jiacui Ji,

Gengyun Niu,

Zengxun Liu

Катедра по психиатрия, Jining Medical University, Jining, 272067, Китайска народна република;

Отделение по психиатрия, Център за психично здраве Шандонг, Джинан, 250014, Китайска народна република Кореспонденция: Zengxun Liu Отделение по психиатрия, Център за психично здраве Шандонг, No. 49 Wenhua Eastern Road, Джинан, 250014, Китайска народна република Тел.

[имейл защитен]

Цел:

Ажитацията е преобладаваща сред хоспитализираните пациенти с шизофрения. Целта на това проучване беше да се изследва дали биохимичните параметри са свързани с възбуда при шизофрения.

Пациенти и методи:

Възбудата беше оценена чрез въпросника за скала за възбуден компонент на положителния и отрицателния синдром (PANSS-EC). Измерват се серумни нива на С-реактивен протеин (CRP), свободен трийодтиронин (FT3), свободен тироксин (FT4), тиреоид-стимулиращ хормон (TSH), пикочна киселина (UA), креатинин, глюкоза и липиди.

Резултати:

Анализът включва 154 хоспитализирани пациенти с шизофрения (71 с възбуда, 83 без възбуда) и 75 здрави контролни лица. Пациентите с шизофрения и възбуда имат по-високи серумни нива на CRP, FT3, FT4 и UA, както и по-ниски нива на серумен TSH и креатинин, отколкото пациентите без възбуда (всички

<0,05). Многовариантният логистичен регресионен анализ показва, че серумният CRP (коефициент на вероятност [OR] = 1,470,

= 0,001), FT3 (ИЛИ = 13,026,

<0,001), TSH (OR = 0,758,

= 0,033) и креатинин (OR = 0,965,

= 0,004) са значително свързани с възбуда при шизофрения. CRP, FT3, TSH и креатинин постигнаха площ под ROC кривата от 0,626, 0,728, 0,620 и 0,663 съответно при дискриминираща шизофрения със или без възбуда.

Заключение:

Повишените серумни нива на CRP и FT3 и понижените серумни нива на TSH и креатинин са независими рискови фактори за възбуда при хоспитализирани пациенти с шизофрения. Възпалението, хормоните на щитовидната жлеза и бъбречната функция могат да бъдат включени в патогенезата на възбудата при шизофрения.

Ключови думи:

шизофрения, психомоторна възбуда, С-реактивен протеин, трийодтиронин, тироид-стимулиращ хормон, креатинин

Въведение

Шизофренията е тежко психично разстройство, което засяга приблизително 1% от хората по света,

и е една от 10-те водещи глобални причини за увреждане.

Шизофренията има дълбок ефект както върху индивидите, така и върху обществото.

Това заболяване намалява продължителността на живота с 10-20 години,

и поставя тежко бреме на грижите върху семействата и приятелите на засегнатите.

Ажитацията е често срещана при пациенти с шизофрения, особено по време на остра екзацербация на заболяването.

Наистина, шизофренията представлява 47% от всички епизоди на психична възбуда в Европа.

Разпространението на възбуда при новохоспитализирани пациенти с шизофрения е 47,5% в Китай.

Възбудата е сложно поведение, характеризиращо се с прекомерна двигателна или вербална активност, раздразнителност, отказ от сътрудничество, викове и заплахи към други хора.

Когато възбудата ескалира в агресия и насилие, трябва да се предприеме незабавна намеса, за да се предотврати увреждане на пациентите, техните доставчици на грижи и други.

10–12

Положени са значителни усилия за идентифициране на биомаркери за шизофрения и други психотични разстройства,

въпреки че обективни и специфични диагностични биомаркери за шизофрения все още не са идентифицирани. Въпреки това, през последните години има нарастващ интерес към идентифицирането на биомаркери, които биха могли да се използват за улесняване на диагностицирането на шизофрения, наблюдение на заболяването и оценка на отговора на лечението.

Откриването на биомаркери, свързани с възбудата при шизофрения, може да помогне на клиницистите да подтикнат към ранна намеса, за да намалят риска от прерастване на възбудата в агресия и насилие.

Въпреки че патофизиологията на шизофренията не е напълно изяснена, има доказателства, че възпалението може да играе роля в това заболяване.

16–18

С-реактивният протеин (CRP) се използва широко в клиничната практика като биомаркер за възпалителен статус. Съобщава се, че повишените нива на серумния CRP са свързани с повишен риск от шизофрения.

Освен това, при пациенти с шизофрения, възбудата,

и тежестта на положителните симптоми,

са положителна корелация със серумните нива на CRP.

Невроендокринната дисфункция е един от механизмите, допринасящи за патогенезата на психиатричните заболявания. Хормоните на щитовидната жлеза са необходими за нормалното развитие и функциониране на мозъка.

Проучванията предполагат, че повишеният процент на субклиничен хипотиреоидизъм при пациенти с шизофрения е свързан с антипсихотични лекарства и че субклиничният хипотиреоидизъм може да бъде свързан със сексуална дисфункция.

Въпреки това има несъответствие между проучванията относно промените в хормоните на щитовидната жлеза при пациенти с шизофрения. Например, един доклад заключава, че пациентите с шизофрения, които не са приемали лекарства, имат по-високо ниво на свободен трийодтиронин (FT3) в сравнение със здравите контроли,

докато друго изследване описва по-високо ниво на свободен тироксин (FT4) при пациенти с шизофрения.

Освен това, доколкото ни е известно, връзката между хормоните на щитовидната жлеза и възбудата при шизофрения остава неизвестна.

Има все повече доказателства, че оксидативният стрес може да участва в патогенезата на шизофренията.

30–32

Пикочната киселина (UA) е крайният продукт на пуриновия катаболизъм и важен антиоксидант в централната нервна система.

Връзката между серумните нива на UA и шизофренията остава спорна. Например, едно проучване установи, че пациентите с шизофрения имат по-ниско ниво на UA от здравите контроли,

като има предвид, че друго проучване показа, че шизофренията е свързана с по-високо ниво на UA.

Не е ясно обаче дали UA играе роля в развитието на възбуда при пациенти с шизофрения.

Ние предположихме, че някои биохимични показатели, използвани рутинно в клиничната практика, може да са биомаркери за възбуда при шизофрения. Следователно, целта на това сравнително напречно проучване беше да се сравнят биохимичните индекси между пациенти с шизофрения и възбуда, пациенти с шизофрения, които нямат възбуда и здрави контроли, и да се изследва дали някой от тези биохимични индекси има потенциал като кръвни биомаркери възбуда при пациенти с шизофрения.

Пациенти и методи

Дизайн на изследването и участници

Това сравнително напречно проучване включва пациенти с шизофрения, които са били хоспитализирани в Шандонг център за психично здраве (Дзинан, Китай) между януари 2020 г. и октомври 2020 г. Критериите за включване са: (1) на възраст 18–60 години; (2) с диагноза шизофрения по критериите на Международната класификация на болестите-10 (МКБ-10); и (3) Първи епизод на шизофрения или не е получавал никакви психотропни лекарства в рамките на четири седмици преди набирането. Критериите за изключване са: (1) зависимост от алкохол и/или вещества; (2) предварително диагностицирано с друго психиатрично разстройство; (3) физически заболявания, включително заболявания, свързани с щитовидната жлеза, бъбречни заболявания, подагра, големи органични мозъчни заболявания, диабет, имунни заболявания или други сериозни медицински състояния; (4) инфекция през предходните четири седмици или текущо приемане на противовъзпалителни лекарства, глюкокортикоиди или антибиотици; (5) бременна или кърмеща; и (6) са били подложени на електроконвулсивна терапия през предходните четири седмици.

В допълнение, контролна група от здрави доброволци с еднакъв пол беше наета от членове на персонала в Центъра за психично здраве в Шандонг. Критериите за изключване са: (1) зависимост от алкохол и/или вещества; (2) предварително диагностицирано с психично разстройство; (3) физически заболявания, включително заболявания, свързани с щитовидната жлеза, бъбречни заболявания, подагра, големи органични мозъчни заболявания, диабет, имунни заболявания или други сериозни медицински състояния; (4) инфекция през предходните четири седмици или текущо приемане на противовъзпалителни лекарства, глюкокортикоиди или антибиотици; (5) бременна или кърмеща; и (6) фамилна анамнеза за психиатрично разстройство.

Това проучване е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки. Протоколът на изследването е одобрен от комисията по етика на Центъра за психично здраве в Шандонг (2019-R43). Всички пациенти с шизофрения и здрави доброволци предоставиха информирано писмено съгласие за включване в проучването.

Оценка на възбудата

Възбудата беше оценена с помощта на въпросника за скалата на положителния и отрицателния синдром на възбудените компоненти (PANSS-EC). PANSS-EC е скала от пет елемента, която включва следните елементи: възбуда, враждебност, напрежение, липса на сътрудничество и лош контрол на импулсите. Всеки елемент се оценява от 1 (отсъстващ) до 7 (изключителен), следователно общият резултат на PANSS-EC може да варира от 5 до 35. Общ резултат на PANSS-EC ≥14 с един или повече елемента с оценка ≥4 се счита, че показва наличие на симптоми на възбуда. В това проучване пациентите с шизофрения са класифицирани като такива с липса на възбуда (PANSS-EC резултат <14) или наличие на възбуда (PANSS-EC резултат ≥14) въз основа на методите, използвани в предишни проучвания.

Биохимични измервания

Проба от 5 ml венозна кръв на гладно беше взета от всеки пациент с шизофрения между 7:00 сутринта и 7:30 сутринта на деня след приемането в болницата. Кръвни проби от участници в здравата контролна група също бяха събрани между 7:00 сутринта и 7:30 сутринта. Кръвните проби се центрофугират при 3000g за 10 минути при 4°C. Концентрацията на CRP се определя с помощта на подобрен имунотурбидиметричен метод. Периферните нива на FT4, FT3 и TSH бяха измерени с помощта на анализатор за имуноанализ Architect i2000sr (Abbott Laboratories; Lake Bluff, IL, USA). Серумните нива на триглицериди (TG), холестерол, липопротеин-холестерол с висока плътност, липопротеин-холестерол с ниска плътност, плазмена глюкоза на гладно, креатинин и UA бяха определени с помощта на автоматичен биохимичен анализатор Cobas C702 (Roche, Basel, Швейцария). Всички проби бяха анализирани от един и същ анализатор, който беше сляп за източниците на пробите.

Статистически анализ

Всички данни бяха анализирани с помощта на софтуер SPSS 24.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Непрекъснатите данни бяха тествани за нормалност с теста на Колмогоров-Смирнов. Непрекъснатите данни с нормално разпределение се изразяват като средно ± стандартно отклонение (SD), непрекъснатите данни с ненормално разпределение се изразяват като медиана (интерквартилен диапазон), а категоричните данни се изразяват като n (%). Груповите разлики в категоричните променливи бяха изследвани с помощта на χ

анализи. Някои данни не бяха разпространени нормално. По този начин разликите между групите бяха изчислени чрез непараметрични Kruskal-Wallis

-тестове и Ман–Уитни

-тестове. Методът на корекция на Bonferroni беше използван за множество сравнения. Нормално разпределените данни бяха сравнени между групите с помощта на еднопосочен ANOVA и LSD пост-хок тест. В допълнение, нивата на креатинин и UA бяха сравнени между групите след контролиране на потенциално объркващи ефекти на променливи, които значително се различават между групите в едномерни анализи с помощта на ANCOVA тест. Използвани са едновариантни и многовариантни предни логистични регресионни анализи за идентифициране на факторите, свързани с възбудата. Фактори за връщане

<0,01 в едновариантния анализ бяха въведени в многовариантния анализ. Бяха изчислени съотношенията на шансовете (OR) и 95% доверителни интервали (95% CI). Анализът на операционната характеристика на приемника (ROC) беше използван, за да покаже използването на CRP, FT3, TSH и креатинин при разграничаване на шизофрения със и без възбуда. Всички статистически тестове бяха двустранни и

<0,05 се счита за значимо.

Резултати

Демографски и клинични характеристики

Окончателният анализ включва 71 пациенти с шизофрения и възбуда, 83 пациенти с шизофрения, които не са имали възбуда, и 75 здрави контролни лица. Демографските и клиничните характеристики на пациентите и здравите контроли са представени в

Таблица 1

. Пациентите с шизофрения и възбуда са значително по-млади от пациентите без възбуда (

= 0,015) или здрави контроли (

<0,001). Здравата контролна група има значително по-висок дял женени субекти, отколкото групата с шизофрения с възбуда (

<0,001) или групата на шизофрения без възбуда (

<0,001). Делът на заетите хора също беше значително по-висок в групата на здравата контрола, отколкото в групата с шизофрения с възбуда (

<0,001) или група шизофрения без възбуда (

<0,001). Сред пациентите с шизофрения няма значими разлики в нивото на образование, статуса на тютюнопушене, индекса на телесна маса, продължителността на заболяването, възрастта на началото, съотношението с първи епизод на шизофрения или фамилна анамнеза за психични разстройства между тези с възбуда и тези без възбуда . Резултатът PANSS-EC е значително по-висок при пациенти с шизофрения и възбуда, отколкото при пациенти без възбуда (

<0,001).

Таблица 1

Демографски и клинични характеристики на участниците в проучването

Сравнение на биохимичните показатели между трите групи пациенти

Биохимичните показатели се сравняват между групите в

Таблица 2

. Серумното ниво на FT3 е значително по-ниско при пациенти без възбуда, отколкото при пациенти с възбуда (

<0,001) или здрави контроли (

<0,001), но няма значителна разлика между последните две групи. Серумното ниво на FT4 е значително по-високо при пациенти с възбуда, отколкото при пациенти без възбуда (

= 0,002) или здрави контроли (

= 0,011). Освен това серумното ниво на TSH е значително по-ниско при пациенти с възбуда, отколкото при пациенти без възбуда (

= 0,022).

Таблица 2

Сравнение на серумните биохимични показатели между трите групи

Нивото на креатинин е значително по-високо при пациенти без възбуда, отколкото при пациенти с възбуда (

<0,001) или здрави контроли (

<0,001), но няма значителна разлика между последните две групи. Серумното ниво на HDL-C е значително по-ниско при пациенти без възбуда (

= 0,002) и пациенти с възбуда (

<0,001), отколкото при здрави контролни субекти, но нивата са сравними между двете групи пациенти с шизофрения. Нивото на серумния креатинин е значително по-високо при пациенти без възбуда, отколкото при пациенти с възбуда (p <0,001) или здрави контроли (p <0,001). Серумното ниво на UA е значително повишено при пациенти с възбуда в сравнение с пациенти без възбуда (

= 0,001) или здрави контроли (

<0,001), и няма значима разлика между последните две групи. Серумното ниво на CRP също е значително по-високо при пациенти с възбуда, отколкото при пациенти без възбуда (

= 0,038) или здрави контроли (

<0,001).

Анализът на ковариацията показа, че разликите в нивата на серумния креатинин и UA между трите групи остават статистически значими след коригиране за възраст, брак и статус на служител (F= 11,467,

<0,001; F=7.072,

= 0,001, съответно). Допълнителни сравнения по двойки показват, че шизофренията без възбуда има по-високи серумни нива на креатинин, отколкото шизофренията с възбуда (

= 0,001) и здрави контроли (

<0,001), съответно. Допълнителни сравнения по двойки показват, че шизофренията с възбуда има по-високи серумни нива на UA отколкото шизофренията без възбуда (

= 0,011) и здрави контроли (

= 0,003), съответно.

Фактори, свързани с възбудата при шизофрения

Резултатите от анализите на двоичната логистична регресия са описани подробно в

Таблица 3

. Едновариантният анализ показва, че възрастта, нивото на CRP, нивото на FT4, нивото на FT3, нивото на TSH, нивото на креатинина, нивото на TG и нивото на UA са свързани с възбуда при пациенти с шизофрения (

Таблица 3

). Многовариантният регресионен анализ разкрива, че повишените нива на CRP (OR = 1,470, 95% CI = 1,180–1,832,

= 0,001) и FT3 (OR = 13,026, 95% CI = 4,226–40,143,

<0,001) и понижени нива на TSH (OR = 0,758, 95% CI = 0,588–0,977,

= 0,033) и креатинин (OR = 0,965, 95% CI = 0,941–0,988,

= 0,004) са били независимо свързани с възбуда при пациенти с шизофрения.

Таблица 3

Логистичен регресионен анализ на факторите, свързани с възбудата при пациенти с шизофрения

Работни характеристики на приемника (ROC) за CRP, FT3, TSH и креатинин за диагностика на шизофрения с възбуда

Анализът ROC разкри, че граничната стойност на CRP за предсказване на шизофрения с възбуда е 3,470 mg/L с площ под кривата (AUC) от 0,626 (95% CI: 0,536–0,716) и с чувствителност от 32% и специфичност от 90%, граничната стойност на FT3 за прогнозиране на шизофрения с възбуда е 2,785 pg/mL с AUC от 0,728 (95% CI: 0,647–0,808) и с чувствителност от 75% и специфичност от 68%, граничната стойност на TSH за прогнозиране на шизофрения с възбуда е 2,720 µIU/mL с AUC от 0,620 (95% CI: 0,532–0,708) и с чувствителност от 79% и специфичност от 43%, и граничната стойност на креатинина за прогнозиране на шизофрения с възбуда е 75,758 µmol/L с AUC от 0,663 (95% CI: 0,576–0,749) и с чувствителност от 58% и специфичност от 71% (

Фигура 1

Криви на работната характеристика на приемника (ROC) за диагностичните способности на CRP, FT3, TSH и креатинин (шизофрения с възбуда спрямо шизофрения без възбуда). ROC криви за стойности на CRP, FT3, TSH и креатинин за диагностика на шизофрения с възбуда. CRP: AUC 0,626 (95% CI=0,536 до 0,716),

=0,007; FT3: AUC 0,728 (95% CI=0,647 до 0,808),

<0,001; TSH: AUC 0,620 (95% CI=0,532 до 0,708),

=0,011; Креатинин: AUC 0,663 (95% CI=0,576 до 0,749),

=0,001.

Съкращение

: AUC, площ под ROC кривата.

Дискусия

Основната цел на настоящото проучване беше да се оцени дали биохимичните параметри могат да бъдат свързани с възбуда при шизофрения. Забележително откритие е, че пациентите с шизофрения и възбуда имат по-високи серумни нива на CRP, FT3, FT4 и UA, както и по-ниски серумни нива на TSH и креатинин, отколкото пациентите без възбуда. Освен това, логистичен регресионен анализ и ROC анализ разкриват, че възбудата при шизофрения е свързана с по-високи серумни нива на CRP и FT3 и по-ниски серумни нива на TSH и креатинин. Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което изследва разликите в хормоните на щитовидната жлеза, UA и креатинина между хоспитализирани пациенти с шизофрения, които имат възбуда, и тези без възбуда. Очакваме, че нашите открития ще улеснят бъдещите изследователски усилия за разработване на панел от биомаркери, които биха могли да се използват за скрининг на пациенти с шизофрения и идентифициране на тези с висок риск от развитие на възбуда.

Доказателствата за биомаркери, свързани с възбудата, са открити в предишни проучвания. Един предишен преглед съобщава, че възбудата/агресията е най-последователният невропсихиатричен симптом, свързан с основните биомаркери на CSF (амилоид/тау) при болестта на Алцхаймер (AD).

Друг систематичен преглед показа шест класа биомаркери, свързани с възбуда при AD, включително невропатологични, невротрансмитерни, невроизобразяващи, аполипопротеин Е (APOE) генотип, възпалителен и клъстерин.

В проучването на Мирко и Василиос те съобщават, че генетичните и епигенетичните маркери имат предсказваща роля в агресията при тежки психични заболявания (включително шизофрения, биполярно разстройство, разстройство от аутистичния спектър и разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност), междувременно те съобщават за правдоподобни връзки между чревната микробиота и агресивността при разстройство от аутистичния спектър.

Мета-анализ, включващ 26 проучвания, показва, че концентрациите на CRP при шизофрения са значително по-високи от контролите и CRP също изглежда положително свързан с тежестта на положителните симптоми.

Към днешна дата малко проучвания съобщават за ефектите на хормоните на щитовидната жлеза, UA и креатинина върху възбудата при хоспитализирани пациенти с шизофрения.

Нашето сравнително напречно проучване показа, че пациентите с шизофрения и възбуда имат по-висока серумна концентрация на CRP от пациентите без възбуда, което е в съответствие с два предишни доклада.

Повечето проучвания стигат до заключението, че нивото на CRP е по-високо при пациенти с шизофрения, отколкото при здрави контроли.

Ние обаче открихме, че пациентите с шизофрения и възбуда имат по-високо ниво на CRP от здравите контроли, докато не се наблюдава значителна разлика между пациентите без възбуда и здравите контроли. Едно възможно обяснение за това очевидно несъответствие е, че пациентите с шизофрения, включени в предишни проучвания, включват както тези с възбуда, така и тези без възбуда, докато ние ги анализирахме като две отделни групи. Пациентите с шизофрения, които имат възбуда, са в остра фаза, в която възпалителните процеси имат по-голям потенциал да се активират. Нашият логистичен регресионен анализ установи, че CRP е рисков фактор за възбуда при шизофрения. Предишни изследвания показват, че нивото на CRP корелира положително с тежестта на положителните симптоми при шизофрения.

Освен това, други проучвания на пациенти с шизофрения съобщават, че нивото на CRP е в положителна корелация с резултата за вербална агресия на модифицираната скала за явна агресия (MOAS),

и с агресивно поведение, оценено от PANSS-EC.

CRP също е положително свързан с възбуда или враждебност при пациенти с други психиатрични разстройства.

42–44

Неотдавнашен мета-анализ съобщава за значителна връзка между повишените нива на CRP и когнитивното увреждане при шизофрения.

Въз основа на наличните данни е правдоподобно, че възпалението е включено в патогенезата на шизофренията и че серумното ниво на CRP може да бъде кандидат биологичен маркер за възбуда при пациенти с шизофрения. Освен това, едно скорошно проучване изследва съотношението C-реактивен протеин към албумин (CAR), което се счита за по-чувствително при представяне на възпалителния статус, както при пациенти с клинично обострена, така и при пациенти с ремисия на шизофрения.

Следователно е необходимо проучване за по-нататъшно изследване на връзката между CAR и възбудата при първи епизод и наивна шизофрения.

Открихме също, че пациентите с шизофрения имат по-високи нива на FT3 и FT4 и по-ниско ниво на TSH от тези без възбуда. За разлика от това, проучване върху животни не съобщава за разлики в серумните нива на FT3, FT4 и TSH между агресивни кучета и неагресивни кучета,

докато пациенти с високи нива на агресия 28 дни след спиране на алкохола са имали по-ниски серумни нива на FT3 и FT4.

Някои проучвания описват дисфункция на щитовидната жлеза при пациенти с разстройства от шизофрения спектър.

Освен това има доказателства, че пациентите с първи епизод на шизофрения имат по-високи нива на FT3 и FT4 от здравите контроли,

както и по-високи нива на FT3 и FT4 и по-ниско ниво на TSH в сравнение с пациенти с рецидив на шизофрения.

Въпреки това, някои изследователи съобщават, че пациентите с шизофрения, използващи антипсихотични лекарства, са имали по-ниско ниво на FT4 от здравите контроли,

и че по-ниското ниво на FT4 е свързано с употребата на антипсихотици в регресионните анализи.

По-специално, нашето проучване откри значително по-високо ниво на FT4 и значително по-ниско ниво на TSH само при пациенти с шизофрения и възбуда, но не и при тези без възбуда. Множество фактори могат да допринесат за различните резултати между тези различни проучвания, включително разлики в размера на пробите, кохортни характеристики (включително етническа принадлежност), фаза на заболяването и/или употреба на антипсихотични лекарства. По-специално, нашият логистичен регресионен анализ идентифицира повишеното ниво на FT3 и пониженото ниво на TSH като рискови фактори за възбуда при шизофрения. Публикуваните данни са ограничени по отношение на връзките между хормоните на щитовидната жлеза и възбудата при шизофрения. Едно предишно проучване на пациенти с шизофрения предполага положителна корелация между серумното ниво на FT4 и тежестта на психиатричната симптоматика, оценена от Кратката скала за психиатрична оценка. Въпреки това, резултатите от проучвания, оценяващи пациенти с други психиатрични заболявания, са в съответствие с нашите данни: едно изследване описва положителна връзка между нивото на FT3 и неспокойно-импулсивните оценки при пациенти с детско поведенческо разстройство,

докато друг съобщава за възбуда като обяснителна променлива за намаляването на TSH, наблюдавано при пациенти с депресия.

Има доказателства, че хормоните на щитовидната жлеза регулират нивата на допаминовите рецептори,

следователно дисфункцията на щитовидната жлеза може потенциално да играе роля в патогенезата на шизофренията. По-нататъшни изследвания заслужават да се установи дали серумните нива на FT3 и TSH могат да бъдат кандидат биомаркери за възбуда при пациенти с шизофрения.

Друго наблюдение, направено в това проучване, е, че серумният UA е значително по-висок при пациенти с шизофрения и възбуда, отколкото при пациенти без възбуда. Има дебат относно връзката между серумното ниво на UA и шизофренията. Някои проучвания описват по-високи серумни нива на UA при пациенти с шизофрения, отколкото при здрави контроли,

като има предвид, че мета-анализ съобщава за по-ниски нива на UA при субекти с първи епизод на психоза.

В настоящото проучване само пациенти с шизофрения и възбуда са имали по-високи нива на UA от здрави контроли. Спекулираме, че несъответствията между проучванията може да се дължат отчасти на разликите във фазата на заболяването и размерите на пробите. Въпреки това, нашият логистичен регресионен анализ не идентифицира серумния UA като фактор, свързан с възбуда при шизофрения, докато намаляването на нивото на серумния креатинин е установено като рисков фактор. Предишни изследвания съобщават, че пациентите с шизофрения показват намаление на концентрацията на креатинин в урината и мононуклеарните клетки в периферната кръв в сравнение със здрави контроли.

Нашето проучване обаче установи, че нивото на серумния креатинин е значително по-ниско при здрави контроли и пациенти с шизофрения и възбуда, отколкото при пациенти без възбуда. Възможните причини за очевидното несъответствие включват различните типове проби, използвани за анализ на креатинин, и различните размери на кохортата. Освен това нашите резултати могат да бъдат обяснени от гледна точка на използването на енергия. Пациентите с шизофрения и възбуда са склонни да консумират повече енергия. Креатининът е пряко свързан с енергийния метаболизъм.

Цикълът на трикарбоксилната киселина произвежда АТФ, който може да се използва за превръщане на креатина във фосфокреатин като бързо мобилизиращ се резерв от енергия.

По-ниското ниво на серумен креатинин при пациенти с възбуда предполага повишено производство на енергия и преобразуване на енергия. Следователно, серумният креатинин може да бъде кандидат-биологичен маркер за възбуда при пациенти с шизофрения. Независимо от това ще са необходими допълнителни изследвания, за да се изясни дали има връзка между нивото на серумния креатинин и възбудата при шизофрения.

Изградихме ROC криви, за да определим оптималните гранични нива на CRP, FT3, TSH и креатинин за диагнозата шизофрения с възбуда. Граничните стойности на CRP, FT3, FT4 и креатинина, установени в нашето проучване, бяха съответно 3,470, 2,785, 2,720 и 75,758. Към днешна дата малко проучвания съобщават за гранични нива на CRP, FT3, TSH и креатинин. Въпреки че все още съществува голямо пространство за изследвания, за да се оцени неговата диагностична употреба, нашето откритие предполага, че CRP, FT3, TSH и креатинин могат да се използват в подкрепа на диагнозата шизофрения с възбуда.

Трябва да се споменат няколко ограничения на настоящото изследване. Първо, броят на индивидите в нашето проучване беше относително малък и ние не считахме клиничния подтип на шизофрения (включително параноиден, кататоничен, хебефреничен, недиференциран и остатъчен тип) като възможен объркващ фактор. По този начин нашите резултати ще трябва да бъдат проверени чрез широкомащабно проучване, което по-добре адресира възможните объркващи фактори. Второ, дизайнът на напречното сечение изключва динамични измервания на биохимични индекси и резултати от възбуда във времето. Ще е необходимо проспективно и надлъжно проучване, за да се демонстрира пряка причинно-следствена връзка между CRP, тиреоидни хормони, креатинин и възбуда при шизофрения. Трето, пациентите с възбуда са по-склонни да имат нередовна диета, което може да е повлияло на рутинните биохимични показатели, измерени в нашето проучване. Четвърто, предишни изследвания показват, че хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос и половите хормони могат да бъдат включени в възбудата. Ние обаче не измерваме нивата на кортикотропин освобождаващия хормон, адренокортикотропния хормон, кортизола или половите хормони в това проучване. По-нататъшни изследвания заслужават да се измерят тези свързани хормони и да се проучи тяхната роля в възбудата на шизофренията. Пето, въпреки че PANSS-EC се използва широко за оценка на възбудата, налични са алтернативни въпросници като MOAS.

Следователно нашите резултати ще трябва да бъдат проверени в по-нататъшно проучване, използващо MOAS за оценка на възбудата при шизофрения.

Заключение

Повишените нива на серумния CRP и FT3 и понижените нива на серумния TSH и креатинин могат да бъдат рискови фактори за възбуда при шизофрения. Нашите резултати показват, че възпалението, хормоните на щитовидната жлеза и бъбречната функция могат да бъдат биологични маркери за възбуда при шизофрения и потенциално включени в нейната патогенеза.

Съкращения

CRP, С-реактивен протеин; FT3, свободен трийодтиронин; FT4, свободен тироксин; UA, пикочна киселина; МКБ-10, Международна класификация на болестите-10; PANSS-EC, Въпросник за положителен и отрицателен синдром на скала-възбуден компонент; TG, триглицериди; SD, стандартно отклонение; ИЛИ, коефициенти на шансове; 95% Cis, 95% доверителни интервали.

Декларация за споделяне на данни

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на текущото проучване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.

Етично одобрение и информирано съгласие

Това проучване е одобрено от комисията по етика на Центъра за психично здраве в Шандонг (2019-R43). Всички пациенти с шизофрения и здрави доброволци предоставиха информирано писмено съгласие за включване в проучването.

Благодарности

Авторите биха искали да благодарят на всички пациенти с шизофрения и здрави доброволци, които подкрепиха и участваха в това проучване.

Принос на автора

Всички автори имат значителен принос към докладваната работа, независимо дали това е в концепцията, дизайна на проучването, изпълнението, събирането на данни, анализа и интерпретацията или във всички тези области; е участвал в изготвянето, ревизирането или критичния преглед на статията; даде окончателно одобрение на версията за публикуване; са се споразумели за списанието, в което е изпратена статията; и се съгласяват да носят отговорност за всички аспекти на работата.

Финансиране

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от финансиращи агенции в публичния, търговския или нестопански сектор.

Разкриване

Авторите не съобщават за конфликт на интереси в тази работа.

Препратки

Borelli CM, Solari H. Шизофрения.

ДЖАМА

. 2019;322(13):1322. doi:10.1001/jama.2019.11073

Gubert C, Kong G, Uzungil V, et al. Профилирането на микробиома разкрива чревна дисбиоза в нокаутния миши модел на шизофрения с метаботропен глутаматен рецептор 5.

Front Cell Developmental Biol

. 2020; 8: 582320. doi:10.3389/fcell.2020.582320

Оуен MJ, Sawa A, Mortensen PB. Шизофрения.

Lancet (Лондон, Англия)

. 2016; 388 (10039): 86–97. doi:10.1016/S0140-6736(15)01121-6

Laursen TM, Nordentoft M, Mortensen PB. Прекомерна ранна смъртност при шизофрения.

Annu Rev Clin Psychol

. 2014; 10: 425-448. doi:10.1146/annurev-clinpsy-032813-153657

Fleischhacker WW, Arango C, Arteel P, et al. Шизофрения – време е да се ангажирате с промяна на политиката.

Шизофр Бул

. 2014; 40 Допълнение 3 (Допълнение 3): S165–194. doi:10.1093/schbul/sbu006

Zeller SL, Citrome L. Управление на възбудата, свързана с шизофрения и биполярно разстройство в спешна ситуация.

West J Emerg Med

. 2016; 17 (2): 165–172. doi:10.5811/westjem.2015.12.28763

Zhang SZ, Mu YG, Liu Q и др. Практики за предписване при лечение на възбуда при новохоспитализирани пациенти с китайска шизофрения: данни от неинтервенционално натуралистично проучване.

BMC Психиатрия

. 2019; 19 (1): 216. doi:10.1186/s12888-019-2192-6

San L, Marksteiner J, Zwanzger P, et al. Състояние на остра възбуда при психиатрични спешни случаи в Европа: проучването STAGE.

CP & EMH

. 2016; 12: 75-86. doi:10.2174/1745017901612010075

Mi W, Zhang S, Liu Q и др. Разпространение и рискови фактори на възбуда при новохоспитализирани пациенти с шизофрения в Китай: обсервационно проучване.

Psychiatry Res

. 2017; 253: 401-406. doi:10.1016/j.psychres.2017.02.065

10.

Lesem MD, Tran-Johnson TK, Riesenberg RA, et al. Бързо остро лечение на възбуда при лица с шизофрения: многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на инхалаторен локсапин.

Br J Психиатрия

. 2011; 198 (1): 51–58. doi:10.1192/bjp.bp.110.081513

11.

Pratts M, Citrome L, Grant W, Leso L, Opler LA. Еднодозово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на сублингвален азенапин за остра възбуда.

Acta Psychiatr Scand

. 2014; 130 (1): 61–68. doi:10.1111/acps.12262

12.

Pacciardi B, Calcedo A, Messer T. Инхалаторен локсапин за лечение на остра възбуда при биполярно разстройство и шизофрения: експертен преглед и коментар в ерата на промяна.

Наркотици R D

. 2019; 19 (1): 15–25. doi:10.1007/s40268-019-0262-3

13.

Bahn S, Noll R, Barnes A, Schwarz E, компютър за гости. Предизвикателства при въвеждането на нови биомаркерни продукти за невропсихиатрични разстройства на пазара.

Int Rev Neurobiol

. 2011; 101: 299-327.

14.

Quintero M, Stanisic D, Cruz G, Pontes JGM, Costa T, Tasic L. Метаболомични биомаркери при психични разстройства: биполярно разстройство и шизофрения.

Adv Exp Med Biol

. 2019; 1118: 271–293.

15.

Lai CY, Scarr E, Udawela M, Everall I, Chen WJ, Dean B. Биомаркери при шизофрения: фокус върху диагностика и тераностика, базирана на кръв.

Световна J психиатрия

. 2016; 6 (1): 102–117. doi:10.5498/wjp.v6.i1.102

16.

Müller N. Възпаление при шизофрения: патогенетични аспекти и терапевтични съображения.

Шизофр Бул

. 2018; 44 (5): 973–982. doi:10.1093/schbul/sby024

17.

Najjar S, Pearlman DM. Невровъзпаление и патология на бялото вещество при шизофрения: систематичен преглед.

Schizophr Res

. 2015; 161 (1): 102–112. doi:10.1016/j.schres.2014.04.041

18.

Trépanier MO, Hopperton KE, Mizrahi R, Mechawar N, Bazinet RP. Следсмъртни доказателства за церебрално възпаление при шизофрения: систематичен преглед.

Мол психиатрия

. 2016; 21 (8): 1009–1026. doi:10.1038/mp.2016.90

19.

Orsolini L, Sarchione F, Vellante F, et al. Протеин-C реактивен като биомаркерен предиктор на фазите на заболяването при шизофрения? Систематичен преглед.

Curr Neuropharmacol

. 2018; 16 (5): 583–606. doi:10.2174/1570159X16666180119144538

20.

Wang Z, Li P, Chi D, Wu T, Mei Z, Cui G. Асоциация между C-реактивния протеин и риска от шизофрения: актуализиран мета-анализ.

Oncotarget

. 2017; 8 (43): 75445–75454. doi:10.18632/oncotarget.17995

21.

Barzilay R, Lobel T, Krivoy A, Shlosberg D, Weizman A, Katz N. Повишените нива на С-реактивен протеин при пациенти с шизофрения са свързани с агресивно поведение.

Eur Psychiatry

. 2016; 31: 8–12. doi:10.1016/j.eurpsy.2015.09.461

22.

Zhang Q, Hong W, Li H и др. Повишено съотношение на С-реактивен протеин с висока чувствителност към интерлевкин-10 като потенциален периферен биомаркер на шизофрения и агресия.

Int J Psychophysiol

. 2017; 114: 9–15. doi:10.1016/j.ijpsycho.2017.02.001

23.

Bolu A, Aydın MS, Akgün A, et al. Серумни нива на С-реактивен протеин с висока чувствителност при нелекувана от лекарството първа епизодична психоза и остра екзацербация на шизофрения.

Clin Psychopharmacol Neurosci

. 2019; 17 (2): 244–249. doi:10.9758/cpn.2019.17.2.244

24.

Fernandes BS, Steiner J, Bernstein HG, et al. С-реактивният протеин се повишава при шизофрения, но не се променя от антипсихотиците: мета-анализ и последици.

Мол психиатрия

. 2016; 21 (4): 554–564. doi:10.1038/mp.2015.87

25.

Mullur R, Liu YY, Brent GA. Тиреоидни хормони регулират метаболизма.

Physiol Rev

. 2014;94(2):355–382. doi:10.1152/physrev.00030.2013

26.

Telo S, Bilgic S, Karabulut N. Нива на тиреоидни хормони при пациенти с хронична шизофрения: връзка с психопатологията.

West Indian Med J

. 2016; 65 (2): 312–315.

27.

Zhang Y, Tang Z, Ruan Y и др. Нива на пролактин и тиреоиден стимулиращ хормон (TSH) и сексуална дисфункция при пациенти с шизофрения, лекувани с конвенционални антипсихотични лекарства: напречно проучване.

Med Sci Monitor

. 2018; 24: 9136-9143. doi:10.12659/MSM.913759

28.

Petrikis P, Tigas S, Tzallas AT, Archimandriti DT, Skapinakis P, Mavreas V. Нива на пролактин при пациенти с шизофрения и други психотични разстройства.

Int J Psychiatry Clin Pract

. 2016; 20 (3): 165–169. doi:10.1080/13651501.2016.1197274

29.

Jose J, Nandeesha H, Kattimani S, Meiyappan K, Sarkar S, Sivasankar D. Асоциация между пролактин и тиреоидни хормони с тежестта на психопатологията и риска от самоубийство при мъжка шизофрения без лекарства.

Clin Chim Acta

. 2015; 444: 78-80. doi:10.1016/j.cca.2015.02.003

30.

Solberg DK, Refsum H, Andreassen OA, Bentsen H. Петгодишно последващо проучване на антиоксиданти, оксидативен стрес и полиненаситени мастни киселини при шизофрения.

Acta neuropsychiatrica

. 2019; 31 (4): 202–212. doi:10.1017/neu.2019.14

31.

Wei C, Sun Y, Chen N, Chen S, Xiu M, Zhang X. Взаимодействие на оксидативния стрес и BDNF върху изпълнителната дисфункция при пациенти с хронична шизофрения.

Психоневроендокринология

. 2020;111:104473. doi:10.1016/j.psyneuen.2019.104473

32.

Fraguas D, Díaz-Caneja CM, Ayora M, et al. Оксидативен стрес и възпаление при психоза от първи епизод: систематичен преглед и мета-анализ.

Шизофр Бул

. 2019; 45 (4): 742–751. doi:10.1093/schbul/sby125

33.

Боуман GL, Шанън J, Frei B, Kaye JA, Quinn JF. Пикочната киселина като антиоксидант на ЦНС.

JAD

. 2010; 19 (4): 1331–1336. doi:10.3233/JAD-2010-1330

34.

Yao JK, Dougherty GG

младши

, Reddy RD, et al. Хомеостатичен дисбаланс на пуриновия катаболизъм при пациенти с шизофрения, които не са лекувани с невролептици в първи епизод.

PLoS One

. 2010;5(3):e9508. doi:10.1371/journal.pone.0009508

35.

Lu Z, Wen T, Wang Y, Kan W, Xun G. Периферни неензимни антиоксиданти при пациенти с шизофрения: проучване случай-контрола.

BMC Психиатрия

. 2020; 20 (1): 241. doi:10.1186/s12888-020-02635-8

36.

Breier A, Meehan K, Birkett M, et al. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано сравнение доза-отговор на интрамускулния оланзапин и халоперидол при лечението на остра възбуда при шизофрения.

Arch Gen Psychiatry

. 2002;59(5):441–448. doi:10.1001/archpsyc.59.5.441

37.

Showraki A, Murari G, Ismail Z, et al. Цереброспиналната течност корелатира невропсихиатричните симптоми при пациенти с болест на Алцхаймер / леко когнитивно увреждане: систематичен преглед.

JAD

. 2019; 71 (2): 477–501. doi:10.3233/JAD-190365

38.

Ruthirakuhan M, Lanctôt KL, Di Scipio M, Ahmed M, Herrmann N. Биомаркери на възбуда и агресия при болестта на Алцхаймер: систематичен преглед.

Деменция на Алцхаймер

. 2018; 14 (10): 1344–1376. doi:10.1016/j.jalz.2018.04.013

39.

Manchia M, Fanos V. Насочване на агресията при тежки психични заболявания: предсказващата роля на генетични, епигенетични и метаболомни маркери.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

. 2017; 77: 32-41. doi:10.1016/j.pnpbp.2017.03.024

40.

Kachouchi A, Sebbani M, Akammar S, et al. С-реактивен протеин и възбуда при пациенти с шизофрения: кохортно проучване с контролна група.

L’Encephale

. 2020; 46 (4): 264–268. doi:10.1016/j.encep.2019.11.007

41.

Steiner J, Frodl T, Schiltz K, et al. Вродени имунни клетки и С-реактивен протеин при остър първи епизод на психоза и шизофрения: връзка с психопатологията и лечението.

Шизофр Бул

. 2020; 46 (2): 363–373.

42.

Coccaro EF, Lee R, Coussons-Read M. Повишени плазмени възпалителни маркери при индивиди с интермитентно експлозивно разстройство и корелация с агресия при хора.

Психиатрия на JAMA

. 2014; 71 (2): 158–165. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.3297

43.

Марсланд А.Л., Пратер А.А., Петерсен К.Л., Коен С., Манък С.Б. Антагонистичните характеристики са положително свързани с възпалителни маркери, независимо от отрицателната емоционалност.

Имунно поведение на мозъка

. 2008; 22 (5): 753–761. doi:10.1016/j.bbi.2007.11.008

44.

Coccaro EF. Асоциация на повишението на С-реактивния протеин с характерна агресия и враждебност при лица с разстройство на личността: пилотно проучване.

J Psychiatr Res

. 2006; 40 (5): 460–465. doi:10.1016/j.jpsychires.2005.04.005

45.

Бора Е. Периферни възпалителни и невротрофични биомаркери на когнитивно увреждане при шизофрения: мета-анализ.

Psychol Med

. 2019; 49 (12): 1971–1979. doi:10.1017/S0033291719001685

46.

Балджиоглу Ю.Х., Кирлиоглу СС. Съотношенията С-реактивен протеин/албумин и неутрофили/албумин като нови възпалителни маркери при пациенти с шизофрения.

Психиатрично изследване

. 2020; 17 (9): 902–910. doi:10.30773/pi.2020.0185

47.

Радоста LA, Shofer FS, Reisner IR. Сравнение на аналитите на щитовидната жлеза при кучета, агресивни към познати хора, и при неагресивни кучета.

Ветеринарен лекар Дж

. 2012; 192 (3): 472–475. doi:10.1016/j.tvjl.2011.06.029

48.

Ozsoy S, Esel E, Izgi HB, Sofuoglu S. Функция на щитовидната жлеза при ранно и късно отнемане на алкохол: връзка с агресия, семейна анамнеза и начална възраст на алкохолизъм.

Алкохол Алкохолизъм

. 2006; 41 (5): 515–521. doi:10.1093/alcalc/agl056

49.

Radhakrishnan R, Calvin S, Singh JK, Thomas B, Srinivasan K. Дисфункция на щитовидната жлеза при големи психиатрични разстройства в болнична проба.

Индийски J Med Res

. 2013; 138 (6): 888–893.

50.

Santos NC, Costa P, Ruano D, et al. Преразглеждане на хормоните на щитовидната жлеза при шизофрения.

J Thyroid Res

. 2012;2012:569147. doi:10.1155/2012/569147

51.

Akiibinu MO, Ogundahunsi OA, Ogunyemi EO. Взаимовръзка на плазмените маркери на оксидативния стрес и тиреоидните хормони при шизофреници.

Бележки за BMC Res

. 2012; 5: 169. doi:10.1186/1756-0500-5-169

52.

Zhu Y, Ji H, Tao L, et al. Функционално състояние на хипоталамо-хипофизно-щитовидната и хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос при хоспитализирани шизофреници в Шанхай.

Фронтална психиатрия

. 2020; 11:65. doi:10.3389/fpsyt.2020.00065

53.

Vedal TSJ, Steen NE, Birkeland KI, et al. Свободен тироксин и тироид-стимулиращ хормон при тежки психични разстройства: натуралистично проучване с фокус върху антипсихотичното лечение.

J Psychiatr Res

. 2018; 106: 74-81. doi:10.1016/j.jpsychires.2018.09.014

54.

Dmitrieva TN, Oades RD, Hauffa BP, Eggers C. Нивата на дехидроепиандростерон сулфат и кортикотропин са високи при млади пациенти от мъжки пол с поведенческо разстройство: сравнения за растежни фактори, хормони на щитовидната жлеза и гонадите.

Невропсихобиология

. 2001;43(3):134–140. doi:10.1159/000054881

55.

Corrigan MH, Gillette GM, Quade D, Garbutt JC. Паника, самоубийство и възбуда: независими корелати на отговора на TSH към TRH при депресия.

Биологична психиатрия

. 1992; 31 (10): 984–992. doi:10.1016/0006-3223(92)90092-E

56.

Crocker AD, Overstreet DH, Crocker JM. Хипотиреоидизмът води до повишена чувствителност и концентрация на допаминовите рецептори.

Pharmacol Biochem Behav

. 1986; 24 (6): 1593–1597. doi:10.1016/0091-3057(86)90491-0

57.

Crocker AD, Overstreet DH. Модификация на поведенческите ефекти на халоперидол и на регулацията на допаминовите рецептори чрез променен статус на щитовидната жлеза.

Психофармакология

. 1984; 82 (1–2): 102–106. doi:10.1007/BF00426390

58.

Wen S, Cheng M, Wang H, et al. Серумните нива на пикочната киселина и клиничните характеристики на депресията.

Clin Biochem

. 2012; 45 (1–2): 49–53. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.10.010

59.

He Q, You Y, Yu L и др. Нива на пикочна киселина при пациенти с шизофрения: систематичен преглед и мета-анализ.

Psychiatry Res

. 2020;292:113305. doi:10.1016/j.psychres.2020.113305

60.

Cai HL, Li HD, Yan XZ и др. Метаболомен анализ на биохимични промени в плазмата и урината на пациенти с първи епизод на невролептична шизофрения след лечение с рисперидон.

J Proteome Res

. 2012; 11 (8): 4338–4350. doi:10.1021/pr300459d

61.

Карум Ф., Карсън К. Н., Бигълоу Л. Б., Лоусън У. Б., Уайът Р. Дж. Предварителни доказателства за намалено комбинирано производство на допамин и неговите метаболити при хронична шизофрения.

Arch Gen Psychiatry

. 1987;44(7):604–607. doi:10.1001/archpsyc.1987.01800190020003

62.

Liu ML, Zheng P, Liu Z, et al. GC-MS базирана метаболомична идентификация на възможни нови биомаркери за шизофрения в мононуклеарни клетки на периферната кръв.

Mol Biosyst

. 2014; 10 (9): 2398–2406. doi:10.1039/C4MB00157E

63.

Meyer LF, Telles LEB, Mecler K, Soares A, Alves RS, Valença AM. Шизофрения и насилие: изследване в обща психиатрична болница с HCR-20 и MOAS.

Trends Psychiatry Psychother

. 2018; 40 (4): 310–317. doi:10.1590/2237-6089-2017-0039

Това произведение е публикувано и лицензирано от Dove Medical Press Limited. Пълните условия на този лиценз са достъпни на

https://www.dovepress.com/terms.php

и включете

Creative Commons Attribution – нетърговски (непренесен, v3.0) лиценз

. С достъп до работата вие с настоящото приемате Условията. Използването на произведението с нетърговска цел е разрешено без допълнително разрешение от Dove Medical Press Limited, при условие че произведението е надлежно указано. За разрешение за търговска употреба на тази работа, моля, вижте параграфи 4.2 и 5 от

нашите условия

Изтеглете статия

[PDF]